Геморрагические диатезы, как причина репродуктивных потерь встречаются реже, нежели тромбофилия. Основные геморрагические диатезы в акушерстве- это болезнь Виллебранда, тромбастения Гланцмана, синдром Бернара–Сулье, тромбоцитопении и тромбоцитопатии, геморрагический васкулит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, дефицит факторов свертывания, ингибиторные формы. Клиника диатезов, как правило, появляется еще в детстве, при ушибах, ссадинах, экстракции зубов, тонзилэктомии, аппендэктомии.(1). Повышенная кровопотеря сопровождает первые менструации. Дефекты гемостаза геморрагической направленности имеют место быть как в общеклинической практике (инфаркты и инсульты), так и в акушерстве (бесплодие, ранние преэмбрионические потери, прерывание беременности, чаще на ранних сроках, угроза прерывания беременности). Одна группа пациенток с детства находятся на учете у гематолога. Другие, у которых наступила компенсация, обращаются к нам с репродуктивными проблемами.
При обследовании у 48 женщин с синдромом потери плода (СПП)в анамнезе были выявлены геморрагические дефекты гемостаза. В зависимости от характера репродуктивных потерь нами были выделены 2 группы пациенток: прерывание беременности первой половины беременности- (I-II- триместр) и второй половины беременности (II-III- триместр).
По раннее составленному алгоритму, все женщины проходили следующее обследование:
- Отягощенный акушерский анамнез (привычное невынашивание, антенатальная гибель плода, мертворождение, неудачи ЭКО, аномалии расположения плаценты, ПОНРП)
- Эпизоды тромбозов
- Эпизоды геморрагий
- Семейный тромботический анамнез
- Семейный геморрагический анамнез Расширенная гемостазиограмма (АЧТВ, ПИ, ТЭГ, 2-й ТЭГ, функциональная активность тромбоцитов на следующих индукторах агрегации АДФ, ристомицин, адреналин, коллаген, факторов свертывания крови)
- Уровень фибрин- мономеров, Д-димера
- количество тромбоцитов
- ристомицин- кофакторная активность
- функциональная активность — FW, FVIII, IX,XI, VII
- определение ингибиторов факторов свертывания FVIII, IX,XI, VII
- тромбоцитарные антитела
- количественная оценка мегакариоцитов, при пункции костного мозга
- исследование времени окклюзии сосуда на тромботическом анализаторе PFA-100 с использованием картриджей с коллагеном и АДФ, и коллагеном и эпинефрином
- Молекулярное исследование на основные генетические формы тромбофилии (мутации метилентетрагидрофолатредуктаза, FV Leidеn, Pt G 20210 A, полиморфизмы 4G/4G PAI-1,TPA, фибриногена, GpIa, GpIIIa- рецепторов тромбоцитов)
- Приобретенные формы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, титр антифосфолипидных антител, антител к кофакторам фосфолипидов B2Gp-1a, аннексину V, протромбину).
Из 48 женщин с синдромом потери плода в анамнезе данной группы и геморрагическими диатезами у 41(85%) выявлены сочетанные дефекты гемостаза и у 7(14%) беременных выявлены классические (изолированные) формы геморрагических диатезов. В группе с изолированными геморрагическими диатезами отягощенный акушерский анамнез представлен невынашиванием беременности на ранних сроках у 7 женщин, у 2(28%) смерть ребенка в раннем неонатальном периоде (кровоизлияние во время родов), у 3(42%) преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, у 1(14%) уродства плода. Далее проводилось функциональное исследование состояния свертывающей системы крови (диагноз геморрагического диатеза им был поставлен раннее гематологами) и рецидив заболевания возник на фоне наступившей беременности в условиях дефицита фибриноида на внутренней стенке матки. Все пациентки прошли полное обследование, а так же общеоценочные тесты, которые являются обязательными у пациенток с геморрагическими диатезами: АЧТВ, ПИ. ТЭГ,2-й ТЭГ, функциональная активность тромбоцитов на индукторах агрегации АДФ, ристомидине, адреналине, коллагене, индукторы агрегации использовались в разных разведениях. Дополнительно проводилось более точное исследование на определение времени окклюзии сосуда с использованием картриджей с коллагеном, АДФ и эпинефрином. Определялись маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови РКМФ и Д- димер, вышеперечисленные маркеры генетической и приобретенной тромбофилии.
По данным общеоценочных тестов у всех пациенток, обратившихся с ранних сроков беременности (n=7) отмечалась умеренная гипокоагуляция по данным АЧТВ, ПИ, данные тромбоэластограммы отражали также невыраженную гипокоагуляцию, функциональная активность факторов свертывания крови в I триместре беременности коррелировала в соответствии формой геморрагического диатеза: при БВ- FVIII- 44-55%, активность ФВ у этих пациенток- составила 34-51 %., при этом ристомицин- кофакторная активность также была нарушена. Функция тромбоцитов была снижена при ристомицин агрегации и с добавлением агониста коллагена. Маркеры ДВС- синдрома были отрицательными. Время окклюзии сосуда (PFA-100 исследование) у пациенток с БВ, ТГ и ИТП на ранних сроках беременности было удлинено, за исключением тех пациенток, у которых было сочетание диатезов с тромбогенными мутациями тромбофилии (мутация FVLeiden, Pt G20210A, MTHFR C677T) и антифосфолипидным синдромом и гипергомоцистеинемией. Гипокоагуляция по данным общеоценочных тестов в группе с сочетанными формами (n=41) выявлялась преимущественно у пациенток с гетерозиготными полиморфизмами тромбофилии в I начале II- го триместра. Таким образом, всем пациенткам с угрозой прерывания беременности, вызванной наличием преморбидного фона (БВ,ТГ,ИТП и пр.), а так же недостаточным адаптивным материалом (гетерозиготные полиморфизмы тромбофилии) назначалась терапия, направленная на коррекцию дефектов гемостаза, и, соответственно, пролонгирование беременности. Лечение зависит от основного заболевания и механизма развития диатеза. Нами применялась патогенетическая и гемостатическая терапия: при БВ препаратом выбора был десмопрессин, также использовался криопреципитат и свежезамороженная плазма. У беременных с ИТП проводилось лечение преднизолоном, транексамовой кислотой, и с использованием дискретного плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулина. У пациенток с коагулопатиями (дефицит факторов свертывания крови) проводилось заместительная терапия свежезамороженной плазмой, так же у них эффективно использовались антифибринолитики. Анализ динамики маркеров тромбофилии показал, что при сочетанных нарушениях (диатез+тромбофилия):
- Клинически значимое повышение маркеров ДВС- синдрома отмечается со II- III триместра беременности
- Со II- III триместра беременности наблюдается полная компенсация геморрагических диатезов у пациенток с генетическими и приобретенными формами тромбофилии.
- Эффективной является курсовая антикоагуляция с отменой антикоагулянтной терапии за 24 часа до родоразрешения
- В послеродовом периоде антикоагулянтная терапия проводится от 3 до 5 дней, в зависимости от уровня маркеров тромбофилии до родов и особенностей геморрагического анамнеза.
- При срыве компенсации после родоразрешения (по данным гемостазиологических тестов) наряду с антикоагулянтами, проводится терапия транексамовой кислотой.
У всех пациенток с изолированными геморрагическими диатезами(n=7) течение беременности сопровождалось геморрагиями в первой половине беременности и у 3-х из них- гестоз легкой степени. У 15 пациенток с сочетанными дефектами (n=41) I триместр осложнился угрозой прерывания, у 5 -гестоз легкой степени и у 2- ВЗРП. При угрозе прерывания вызванной гипертонусом матки, беременные получали В-миметики, при ВЗРП- проводилось внутривенное введение актовегина. Отягощенное течение беременности у пациенток этой группы отмечалось на фоне гиперкоагуляции, гиперфункции тромбоцитов и полной компенсации геморрагических тенденций с конца II триместра беременности. Таким образом, проведенное нами исследование свидетельствует, что:
- беременные с геморрагическими диатезами (особенно при наличии тромбо-геморрагического анамнеза, наследственный анамнез, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез) представляют группу высоко риска по рецидиву тромбогеморрагических проявлений- угроза прерывания, ПОНРП, предлежание плаценты, гестоз, инфаркты инсульты тромбозы как геморрагического, так и тромбофилического характера
- тромботические осложнения на фоне беременности у пациенток с геморрагическими диатезами вызваны сочетанием геморрагических и тромбофилических дефектов гемостаза
- у беременных с сочетанными дефектами гемостаза, обязательным является динамический контроль общеоценочных гемостазиологических тестов, маркеров ДВС- синдрома
- при компенсированных диатезах, и повышенных маркерах ДВС- синдрома с целью пролонгирования беременности и предотвращения возникновения подострого ДВС- синдрома показана антикоагулянтная терапия в профилактических дозах.
Если раннее считалось, что геморрагический диатез является противопоказанием для антикоагуляции у беременных, то полученные нами данные, да и смертельные кровотечения у беременных с диатезами в анамнезе и ДВС- синдромом, описанные раннее позволяют нам считать возможным и даже необходимым назначение антикоагулянтов у таких беременных. Такая тактика помогает предотвратить декомпенсацию ДВС- синдрома, пролонгировать беременность с благоприятным исходом.