Синтез желчных кислот
Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются в гепатоцитах печени из холестерина. Желчные кислоты образуются в митохондриях гепатоцитов и вне их из холестерина с участием АТФ. Гидроксилирование при образовании кислот осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита. Среди выделяемой в кишку желчи вновь синтезированных желчных кислот не более 10 %, остальные 90 % — это продукт кишечно-печёночной циркуляции желчных кислот из кишки в кровь и в печень. Скорость синтеза холевой кислоты у взрослого человека в норме примерно 200 — 300 мг/сутки. Скорость синтеза хенодезоксихолевой кислоты такая же. Общий синтез первичных желчных кислот, таким образом, составляет 400 — 600 мг/сутки, что совпадает с цифрой суточной потери желчных кислот с калом и мочой.
Первичный синтез желчных кислот ингибируется (тормозится) желчными кислотами, присутствующими в крови. Однако, если всасывание в кровь желчных кислот будет недостаточно, например, из-за тяжёлого поражения кишечника, то печень, способная произвести не более 5 г желчных кислот в сутки, не сможет восполнить требуемое для организма количество желчных кислот.
Первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая. Вторичная: дезоксихолевая кислота (первоначально синтезируется в толстой кишке).
Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая, урсодезоксихолевая, аллохолевая и другие) образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры. Их количество невелико. Дезоксихолевая кислота всасывается в кровь и секретируется печенью в составе желчи. Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая. Урсодезоксихолевая, аллохолевая (стереоизомеры хенодезоксихолевой и холевой кислот) и другие желчные кислоты не влияют на физиологические процессы в силу их крайне малых объёмов.
Соотношение холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот в желчи человека в норме составляет 1:1:0,6.
Соединения с глицином и таурином
В желчи желчного пузыря желчные кислоты присутствуют главным образом в виде конъюгатов — парных соединений с глицином и таурином. При конъюгировании холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином образуются, соответственно, гликохолевая, гликохенодезоксихолевая и гликодезоксихолевая кислоты. Продуктом конъюгации желчных кислот с таурином (точнее, с продуктом деградации цистеина — предшественника таурина) являются таурохолевая, таурохенодезоксихолевая и тауродезоксихолевая кислоты.
Конъюгаты с глицином в среднем составляют 75 %, а с таурином — 25 % от общего количества пузырных желчных кислот. Процентное соотношение разновидностей конъюгатов зависит от состава пищи. Преобладание в пищи углеводов вызывает увеличение количества глициновых конъюгатов, белковая пища, наоборот, увеличивает число тауриновых конъюгатов.
Конъюгация желчных кислот обеспечивает их устойчивость в отношении выпадения в осадок при низких значениях рН в желчных протоках и двенадцатиперстной кишке.
Регулирование синтеза желчных кислот через обратную связь
Исследования метаболизма ЖК показали, что как сами ЖК, так и холестерин, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, циркадные ритмы влияют на активность CYP7A1 и скорость синтеза ЖК [2, 14]. Прерывание энтерогепатической циркуляции ЖК с помощью связывающих ЖК смол, таких как холестирамин, обладают выраженным стимулирующим воздействием на ферментативную активность CYP7A1 и синтез ЖК. Предполагается, что синтез ЖК регулируется механизмом отрицательной обратной связи, а ЖК, возвращающиеся в печень посредством энтерогепатической циркуляции, могут прямо или косвенно ингибировать синтез первичных ЖК путем подавления активности CYP7A1. В последующем было доказано, что ЖК ингибируют (тогда как холестерин стимулирует синтез мРНК CYP7A1) активность фермента и, соответственно, синтез ЖК. Был сделан вывод о том, что активность CYP7A1 в основном регулируется транскрипционным механизмом. Было отмечено, что множественные транскрипты CYP7A1 существуют в гепатоцитах, а их регуляторные (3′-нетранслируемые) области (3′-UTR) мРНК CYP7A1 необычайно длинны. По оценкам, период полувыведения мРНК CYP7A1 очень короткий – около 30 мин. Было высказано предположение, которое получило свое подтверждение, что ЖК могут снижать стабильность мРНК CYP7A1 (и за счет этого снизить скорость выведения) через воздействие ЖК на регуляторные участки, расположенные в 3′-UTR. Однако данное предположение о посттранскрипционной регуляции CYP7A1 требует своего более тщательного изучения.
Влияние питания и голодания на синтез желчных кислот
Поскольку метаболизм печени очень активен в течение постпрандиального периода, существует физиологическая связь между индукцией синтеза ЖК и регуляцией метаболизма питательных веществ после приема пищи. Питательные вещества могут играть ключевую роль в регулировании синтеза ЖК, что, в свою очередь, регулирует ассимиляцию питательных веществ и метаболический гомеостаз. CYP7a1 является высокоспецифичной гидроксилазой, которая использует только холестерин в качестве субстрата и образует гидроксильную группу в положении 7α. Этот фермент расположен в эндоплазматическом ретикулуме с низким уровнем холестерина. Таким образом, доступность холестерина в качестве субстрата (эффект Km – регуляции концентрацией) регулирует специфическую активность CYP7A1. Было высказано предположение, что новый синтезированный холестерин является предпочтительным субстратом для синтеза первичных ЖК. Таким образом, существует прямая связь синтеза de novo холестерина с биосинтезом ЖК в гепатоцитах. Стимуляция синтеза ЖК снижает уровни холестерина/оксистерола в печени и приводит к стимуляции синтеза de novo холестерина для получения субстрата для CYP7A1. Когда уровни внутриклеточного холестерина уменьшаются, происходит индукция его синтеза через стерол-регуляторный элемент-связывающий белок 2 (SREBP-2) и инсулин-индуцируемые гены-1 и -2 (Insig-1 и -2) в эндоплазматической ретикулярной мембране, а также инициирующего влияния SREBP-активатора на две оксистерол-чувствительные протеазы S1P и S2P в ядре, воздействующие на промоцию генов, кодирующих все ферменты синтеза холестерина (в т. ч. и ключевого фермента – HMG-CoA-редуктаза) и рецептора LDL [17, 19]. Когда уровни внутриклеточного холестерина остаются высокими, SREBP-2 сохраняется в связанном состоянии в эндоплазматическом ретикулуме, а синтез холестерина ингибируется. У пациентов с диабетом после воздействия стрептозоцином активность CYP7A1 повышается, указывая на то, что инсулин подавляет CYP7A1, а отсутствие инсулина индуцирует CYP7A1. Сообщалось, что глюкагон/цАМФ и голодание индуцируют экспрессию CYP7A1, которая параллельна индукции рецептора активации пролиферации пероксисом 1α (PGC-1α) и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) – одного из ключевых ферментов глюконеогенеза, что указывает на то, что экспрессия CYP7A1 и синтез ЖК используются во время голодания в качестве сигнала прямого воздействия на абсорбцию питательных веществ в кишечнике. С другой стороны, у пациентов с исходно высоким уровнем в сыворотке 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), отражающим высокую скорость синтеза ЖК, голодание способствовало снижению активности CYP7A1, в то время как прием пищи – повышению его активности. Закономерно, что активность CYP7A1, а соответственно, и синтеза ЖК является интегрирующим показателем, отражающим сумму, выраженность, а также длительность воздействия всех регуляторных влияний. Так, при длительном голодании активность CYP7A1 постепенно падала. Исследования in vivo также показывают, что глюкоза и инсулин быстро индуцируют экспрессию гена CYP7A1 и синтез ЖК, приводя к увеличению пула ЖК. Однако инсулин оказывает двойственное воздействие: стимулируя CYP7A1 в физиологических концентрациях, но ингибируя при высоких концентрациях, обнаруженных при развитии толерантности к инсулину. Таким образом, мы имеем весьма сложный механизм взаимопотенцирующего либо взаимоантагонистического влияния процесса переваривания и всасывания пищи, а также голодания на активность синтеза ЖК. Перечисленные выше механизмы указывают на тот факт, что и состав пищи, и общий гормональный фон будут в разной степени (а иногда и противоположно) оказывать влияние на скорость синтеза ЖК. Известно и обратное влияние ЖК на модуляцию углеводного и липидного обмена. Так, конъюгированные ЖК активируют как адренокортикотропный гормон (АКТ), так и путь MAPK/ERK 1/2. Таурохолевая кислота активирует тирозинфосфорилирование рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). AKT фосфорилирует FoxO1 и ингибирует PEPCK и глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase) в глюконеогенезе. Также AKT фосфорилирует и ингибирует активность гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β), что сопровождается активацией синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы. Это означает, что ЖК могут имитировать действие инсулина при регулировании метаболизма глюкозы, стимулируя синтез гликогена и ингибируя глюконеогенез. Известно, что гидрофобные ЖК индуцируют апоптоз в гепатоцитах, а гидрофильные ЖК увеличивают внутриклеточный цАМФ и активируют пути MAPK и PI3K для защиты гепатоцитов от апоптоза. Также установлена прямая положительная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке и индукцией синтеза глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Так, у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе после желудочного шунтирования синтез ЖК увеличивается за счет снижения отрицательной обратной реакции на ЖК, что приводит к увеличению синтеза ЖК и повышению толерантности к глюкозе. Это согласуется с недавним исследованием, согласно которому снижение циркулирующих ЖК ухудшало контроль над глюкозой у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в то время как увеличение объема пула ЖК улучшало гомеостаз глюкозы. Следует уточнить, что уменьшение пула ЖК является не одной из причин диабета, а следствием дисрегуляции метаболизма ЖК и измененного метаболического гомео-стаза. Уровни ЖК в сыворотке могут стать биомаркерами для диагностики заболеваний печени, диабета и ожирения.
Воздействие желчных кислот на ядерные рецепторы
ЖК непосредственно активируют три ядерных рецептора: FXR, рецептор прегнана X (PXR) и рецептор витамина D (VDR). FXR активируется свободными и конъюгированными ЖК; гидрофобная ЖК CDCA является наиболее эффективным лигандом ЖК FXR (EC 50 = ~ 10 мкмоль/л), затем LCA, DCA и CA, тогда как гидрофильные ЖК UDCA и MCA практически не активируют FXR. LCA и его метаболит 3-кето-LCA являются наиболее эффективными лигандами ЖК как для VDR, так и для PXR (EC 50= ~ 100 нмоль/л). PXR высоко экспрессируется в печени и кишечнике и играет более важную роль в детоксикации ЖК, лекарств и токсичных соединений, активируя ферменты P450, метаболизирующие фазу I, ферменты конъюгации II фазы и транспортеры соединений III фазы. В терминальной подвздошной области конъюгированные ЖК реабсорбируются апикальным натрийзависимым транспортером ЖК (ASBT), расположенным на апикальной мембране энтероцитов. Внутри энтероцитов ЖК связываются с белком, связывающим ЖК, который индуцируется FXR. ЖК выводятся в портальную циркуляцию димером органического растворимого транспортера α и β (OSTα/β), расположенным в базолатеральной мембране энтероцитов. OSTα/β, по-видимому, является основным транспортером поступления ЖК из кишечника. OSTα/β также действует как вторичный транспортер поступления ЖК в синусоидальной мембране. FXR индуцирует транскрипцию OSTα/β-гена. ЖК поступают через портальную кровь в гепатоциты, где синусоидальный Na+ зависимый таурохолат котранспортер пептид (NTCP) захватывает ЖК в гепатоцитах. FXR ингибирует транскрипцию гена NTCP. Таким образом, FXR играет решающую роль в энтерогепатической циркуляции ЖК путем регулирования синтеза ЖК, секреции ЖК, реабсорбции и секреции ЖК в кишечнике и поступлении ЖК в гепатоциты. Дефектная регуляция этих генов-мишеней FXR ухудшает энтерогепатическую циркуляцию ЖК и способствует холестатическим заболеваниям печени. FXR, PXR и конститутивный андростан-рецептор (CAR) могут играть дополнительную роль в детоксикации ЖК и защите от холестаза.
В тонкой кишке
Важнейшая роль желчных кислот в пищеварении заключается в том, что с их помощью происходит всасывание целого ряда гидрофобных веществ: холестерина, жирорастворимых витаминов, растительных стероидов. При отсутствии желчных кислот всасывание вышеперечисленных компонентов пищи практически невозможно.
Желчные кислоты — поверхностно-активные вещества. При превышении ими критической концентрации в водном растворе 2 ммоль/л молекулы желчных кислот образуют мицеллы — агрегаты, состоящие из нескольких молекул, ориентированных таким образом, что гидрофильные стороны направлены в воду, а их гидрофобные стороны обращены друг к другу. За счёт образования таких мицелл происходит всасывание гидрофобных компонентов пищи.
Также желчные кислоты защищают холестеролэстеразу от протеолитического воздействия ферментов.
Взаимодействуя с липазой поджелудочной железы, желчные кислоты обеспечивают оптимальное значение кислотности среды (рН = 6), отличающееся от кислотности внутри двенадцатиперстной кишки.
Эмульгированные желчными кислотами компоненты пищи всасываются в верхнем участке тонкой кишки (в первых 100 см), при этом сами желчные кислоты остаются в кишечнике. Основной объём желчных кислот всасывается в кровь позже, главным образом, в подвздошной кишке.
В толстой кишке
В толстой кишке желчные кислоты расщепляются под воздействием ферментов бактерий кишечника (в кишечнике человека обнаружено 8 штаммов таких грамположительных анаэробных лактобактерий), а продукты деградации желчных кислот, около 0,3-0,6 г/сутки, выделяются с калом.
Хенодезоксихолевая кислота при участии 7α-дегидроксилаз превращается в литохолевую. Холевая, в основном, — в дезоксихолевую. Дезоксихолевая всасывается в кишечнике в кровь и участвует в кишечно-печёночной циркуляции наравне с первичными желчными кислотами, а литохолевая, в силу своей плохой растворимости, не реабсорбируется и выводится с калом.
Почему жирные кислоты дают наибольшее количество АТФ при их полном окислении?
Жирные кислоты дают наибольшее количество АТФ при их полном окислении, потому что они богаты энергией, так как в их молекулах углерод максимально восстановлен.
Частые вопросы о повышенных желчных кислотах в 3 триместре
Вопрос: Почему повышаются желчные кислоты именно в третьем триместре беременности?
Ответ: Основная причина — гормональные изменения и повышенная нагрузка на печень на фоне роста плода, что может замедлять отток желчи.
Вопрос: Чем опасно повышение желчных кислот для будущего ребенка?
Ответ: Основной риск — развитие внутриутробного дистресса плода, риск преждевременных родов и, в тяжелых случаях, мертворождения.
Вопрос: Какие симптомы указывают на возможный рост уровня желчных кислот?
Ответ: Главный симптом — интенсивный кожный зуд, особенно на ладонях и стопах, усиливающийся вечером и ночью. Может сопровождаться тошнотой, усталостью, реже — желтухой.
Вопрос: Как диагностируют это состояние?
Ответ: Диагноз ставится на основании анализа крови на общие желчные кислоты (ОЖК). При беременности, особенно в 3 триместре, их уровень не должен превышать 10 мкмоль/л.
Вопрос: Может ли зуд быть единственным симптомом?
Ответ: Да, часто сильный зуд без сыпи является единственным ранним признаком, который нельзя игнорировать.
Вопрос: Как лечат повышенные желчные кислоты при беременности?
Ответ: Основное лечение — назначение урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) для защиты печени и снижения уровня кислот. Также важен контроль состояния плода.
Вопрос: Нужна ли специальная диета?
Ответ: Рекомендуется легкая диета, уменьшающая нагрузку на печень: отказ от жирного, жареного, острого, копченостей. Показано дробное питание.
Вопрос: Влияет ли это состояние на способ родоразрешения?
Ответ: При контролируемом уровне и нормальном состоянии плода возможны естественные роды. Однако часто из-за рисков для плода врачи могут рекомендовать плановое раннее родоразрешение (на 37-38 неделе).
Вопрос: Проходит ли это состояние после родов?
Ответ: В подавляющем большинстве случаев уровень желчных кислот быстро приходит в норму в течение первых дней или недель после родов, а зуд исчезает.
Вопрос: Повышает ли холестаз беременных риск проблем с печенью в будущем?
Ответ: Обычно функция печени полностью восстанавливается. Однако у женщины остается повышенный риск рецидива при последующих беременностях.
Памятка для будущей мамы: контроль желчных кислот
- Знайте главный симптом: сильный зуд ладоней и стоп без сыпи.
- При появлении зуда немедленно сообщите об этом своему акушеру-гинекологу.
- Регулярно сдавайте анализ крови на общие желчные кислоты по назначению врача.
- Строго соблюдайте схему приема назначенных препаратов (обычно урсодезоксихолевой кислоты).
- Посещайте все назначенные КТГ и УЗИ для контроля состояния плода.
- Скорректируйте питание: перейдите на дробные приемы легкой пищи.
- Исключите из рациона жирные, жареные, острые блюда и тяжелые продукты.
- Пейте достаточное количество воды, если нет иных врачебных рекомендаций.
- Избегайте самолечения и приема гепатотоксичных веществ (включая некоторые травы).
- Обсудите с врачом возможные сроки и способ родоразрешения.
- Не паникуйте: при своевременной диагностике и лечении риски минимизируются.
- Будьте готовы к возможному досрочному родоразрешению для безопасности ребенка.
- После родов пройдите контрольный анализ, чтобы убедиться в нормализации показателей.