Повышение желчных кислот при беременности в третьем триместре

Цель работы

Получить ультразвуковые (УЗ) критерии патологии гепатобилиарной системы (ГБС) на основании оценки резерва ее демпферной функции при перегрузке объемом желчи путем изменении пула желчных кислот.

Материалы и методы

Применяли разработанный нами комплекс УЗ методик для оценки структурно-функционального состояния ГБС: динамическая эхохолецистография (ДЭХГ) [Дынник О.Б., 1990] с 2-мя яичными желтками 180 мин., холеретический УЗ тест — эхохолецистограмма натощак утром до и через сутки после приема желчных кислот (хенофальк/урсофальк 10 мг/кг массы/cутки) вечером накануне повторного УЗИ) [Дынник О.Б., 1990], посуточная эхохолецистография (ПЭХГ) [Павлик И.В., Дынник О.Б., 1991].

Синтез желчных кислот

Первичные желчные кислоты (холевая и хенодезоксихолевая) синтезируются в гепатоцитах печени из холестерина. Желчные кислоты образуются в митохондриях гепатоцитов и вне их из холестерина с участием АТФ. Гидроксилирование при образовании кислот осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита. Среди выделяемой в кишку желчи вновь синтезированных желчных кислот не более 10 %, остальные 90 % — это продукт кишечно-печёночной циркуляции желчных кислот из кишки в кровь и в печень. Скорость синтеза холевой кислоты у взрослого человека в норме примерно 200 — 300 мг/сутки. Скорость синтеза хенодезоксихолевой кислоты такая же. Общий синтез первичных желчных кислот, таким образом, составляет 400 — 600 мг/сутки, что совпадает с цифрой суточной потери желчных кислот с калом и мочой.

Первичный синтез желчных кислот ингибируется (тормозится) желчными кислотами, присутствующими в крови. Однако, если всасывание в кровь желчных кислот будет недостаточно, например, из-за тяжёлого поражения кишечника, то печень, способная произвести не более 5 г желчных кислот в сутки, не сможет восполнить требуемое для организма количество желчных кислот.

Первичные желчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая. Вторичная: дезоксихолевая кислота (первоначально синтезируется в толстой кишке).

Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая, урсодезоксихолевая, аллохолевая и другие) образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры. Их количество невелико. Дезоксихолевая кислота всасывается в кровь и секретируется печенью в составе желчи. Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая. Урсодезоксихолевая, аллохолевая (стереоизомеры хенодезоксихолевой и холевой кислот) и другие желчные кислоты не влияют на физиологические процессы в силу их крайне малых объёмов.

Соотношение холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот в желчи человека в норме составляет 1:1:0,6.

Регулирование синтеза желчных кислот через обратную связь

Исследования метаболизма ЖК показали, что как сами ЖК, так и холестерин, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, циркадные ритмы влияют на активность CYP7A1 и скорость синтеза ЖК [2, 14]. Прерывание энтерогепатической циркуляции ЖК с помощью связывающих ЖК смол, таких как холестирамин, обладают выраженным стимулирующим воздействием на ферментативную активность CYP7A1 и синтез ЖК. Предполагается, что синтез ЖК регулируется механизмом отрицательной обратной связи, а ЖК, возвращающиеся в печень посредством энтерогепатической циркуляции, могут прямо или косвенно ингибировать синтез первичных ЖК путем подавления активности CYP7A1. В последующем было доказано, что ЖК ингибируют (тогда как холестерин стимулирует синтез мРНК CYP7A1) активность фермента и, соответственно, синтез ЖК. Был сделан вывод о том, что активность CYP7A1 в основном регулируется транскрипционным механизмом. Было отмечено, что множественные транскрипты CYP7A1 существуют в гепатоцитах, а их регуляторные (3′-нетранслируемые) области (3′-UTR) мРНК CYP7A1 необычайно длинны. По оценкам, период полувыведения мРНК CYP7A1 очень короткий – около 30 мин. Было высказано предположение, которое получило свое подтверждение, что ЖК могут снижать стабильность мРНК CYP7A1 (и за счет этого снизить скорость выведения) через воздействие ЖК на регуляторные участки, расположенные в 3′-UTR. Однако данное предположение о посттранскрипционной регуляции CYP7A1 требует своего более тщательного изучения.

Влияние питания и голодания на синтез желчных кислот

Поскольку метаболизм печени очень активен в течение постпрандиального периода, существует физиологическая связь между индукцией синтеза ЖК и регуляцией метаболизма питательных веществ после приема пищи. Питательные вещества могут играть ключевую роль в регулировании синтеза ЖК, что, в свою очередь, регулирует ассимиляцию питательных веществ и метаболический гомеостаз. CYP7a1 является высокоспецифичной гидроксилазой, которая использует только холестерин в качестве субстрата и образует гидроксильную группу в положении 7α. Этот фермент расположен в эндоплазматическом ретикулуме с низким уровнем холестерина. Таким образом, доступность холестерина в качестве субстрата (эффект Km – регуляции концентрацией) регулирует специфическую активность CYP7A1. Было высказано предположение, что новый синтезированный холестерин является предпочтительным субстратом для синтеза первичных ЖК. Таким образом, существует прямая связь синтеза de novo холестерина с биосинтезом ЖК в гепатоцитах. Стимуляция синтеза ЖК снижает уровни холестерина/оксистерола в печени и приводит к стимуляции синтеза de novo холестерина для получения субстрата для CYP7A1. Когда уровни внутриклеточного холестерина уменьшаются, происходит индукция его синтеза через стерол-регуляторный элемент-связывающий белок 2 (SREBP-2) и инсулин-индуцируемые гены-1 и -2 (Insig-1 и -2) в эндоплазматической ретикулярной мембране, а также инициирующего влияния SREBP-активатора на две оксистерол-чувствительные протеазы S1P и S2P в ядре, воздействующие на промоцию генов, кодирующих все ферменты синтеза холестерина (в т. ч. и ключевого фермента – HMG-CoA-редуктаза) и рецептора LDL [17, 19]. Когда уровни внутриклеточного холестерина остаются высокими, SREBP-2 сохраняется в связанном состоянии в эндоплазматическом ретикулуме, а синтез холестерина ингибируется. У пациентов с диабетом после воздействия стрептозоцином активность CYP7A1 повышается, указывая на то, что инсулин подавляет CYP7A1, а отсутствие инсулина индуцирует CYP7A1. Сообщалось, что глюкагон/цАМФ и голодание индуцируют экспрессию CYP7A1, которая параллельна индукции рецептора активации пролиферации пероксисом 1α (PGC-1α) и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) – одного из ключевых ферментов глюконеогенеза, что указывает на то, что экспрессия CYP7A1 и синтез ЖК используются во время голодания в качестве сигнала прямого воздействия на абсорбцию питательных веществ в кишечнике. С другой стороны, у пациентов с исходно высоким уровнем в сыворотке 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), отражающим высокую скорость синтеза ЖК, голодание способствовало снижению активности CYP7A1, в то время как прием пищи – повышению его активности. Закономерно, что активность CYP7A1, а соответственно, и синтеза ЖК является интегрирующим показателем, отражающим сумму, выраженность, а также длительность воздействия всех регуляторных влияний. Так, при длительном голодании активность CYP7A1 постепенно падала. Исследования in vivo также показывают, что глюкоза и инсулин быстро индуцируют экспрессию гена CYP7A1 и синтез ЖК, приводя к увеличению пула ЖК. Однако инсулин оказывает двойственное воздействие: стимулируя CYP7A1 в физиологических концентрациях, но ингибируя при высоких концентрациях, обнаруженных при развитии толерантности к инсулину. Таким образом, мы имеем весьма сложный механизм взаимопотенцирующего либо взаимоантагонистического влияния процесса переваривания и всасывания пищи, а также голодания на активность синтеза ЖК. Перечисленные выше механизмы указывают на тот факт, что и состав пищи, и общий гормональный фон будут в разной степени (а иногда и противоположно) оказывать влияние на скорость синтеза ЖК. Известно и обратное влияние ЖК на модуляцию углеводного и липидного обмена. Так, конъюгированные ЖК активируют как адренокортикотропный гормон (АКТ), так и путь MAPK/ERK 1/2. Таурохолевая кислота активирует тирозинфосфорилирование рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). AKT фосфорилирует FoxO1 и ингибирует PEPCK и глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase) в глюконеогенезе. Также AKT фосфорилирует и ингибирует активность гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β), что сопровождается активацией синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы. Это означает, что ЖК могут имитировать действие инсулина при регулировании метаболизма глюкозы, стимулируя синтез гликогена и ингибируя глюконеогенез. Известно, что гидрофобные ЖК индуцируют апоптоз в гепатоцитах, а гидрофильные ЖК увеличивают внутриклеточный цАМФ и активируют пути MAPK и PI3K для защиты гепатоцитов от апоптоза. Также установлена прямая положительная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке и индукцией синтеза глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Так, у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе после желудочного шунтирования синтез ЖК увеличивается за счет снижения отрицательной обратной реакции на ЖК, что приводит к увеличению синтеза ЖК и повышению толерантности к глюкозе. Это согласуется с недавним исследованием, согласно которому снижение циркулирующих ЖК ухудшало контроль над глюкозой у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в то время как увеличение объема пула ЖК улучшало гомеостаз глюкозы. Следует уточнить, что уменьшение пула ЖК является не одной из причин диабета, а следствием дисрегуляции метаболизма ЖК и измененного метаболического гомео-стаза. Уровни ЖК в сыворотке могут стать биомаркерами для диагностики заболеваний печени, диабета и ожирения.

Воздействие желчных кислот на ядерные рецепторы

ЖК непосредственно активируют три ядерных рецептора: FXR, рецептор прегнана X (PXR) и рецептор витамина D (VDR). FXR активируется свободными и конъюгированными ЖК; гидрофобная ЖК CDCA является наиболее эффективным лигандом ЖК FXR (EC 50 = ~ 10 мкмоль/л), затем LCA, DCA и CA, тогда как гидрофильные ЖК UDCA и MCA практически не активируют FXR. LCA и его метаболит 3-кето-LCA являются наиболее эффективными лигандами ЖК как для VDR, так и для PXR (EC 50= ~ 100 нмоль/л). PXR высоко экспрессируется в печени и кишечнике и играет более важную роль в детоксикации ЖК, лекарств и токсичных соединений, активируя ферменты P450, метаболизирующие фазу I, ферменты конъюгации II фазы и транспортеры соединений III фазы. В терминальной подвздошной области конъюгированные ЖК реабсорбируются апикальным натрийзависимым транспортером ЖК (ASBT), расположенным на апикальной мембране энтероцитов. Внутри энтероцитов ЖК связываются с белком, связывающим ЖК, который индуцируется FXR. ЖК выводятся в портальную циркуляцию димером органического растворимого транспортера α и β (OSTα/β), расположенным в базолатеральной мембране энтероцитов. OSTα/β, по-видимому, является основным транспортером поступления ЖК из кишечника. OSTα/β также действует как вторичный транспортер поступления ЖК в синусоидальной мембране. FXR индуцирует транскрипцию OSTα/β-гена. ЖК поступают через портальную кровь в гепатоциты, где синусоидальный Na+ зависимый таурохолат котранспортер пептид (NTCP) захватывает ЖК в гепатоцитах. FXR ингибирует транскрипцию гена NTCP. Таким образом, FXR играет решающую роль в энтерогепатической циркуляции ЖК путем регулирования синтеза ЖК, секреции ЖК, реабсорбции и секреции ЖК в кишечнике и поступлении ЖК в гепатоциты. Дефектная регуляция этих генов-мишеней FXR ухудшает энтерогепатическую циркуляцию ЖК и способствует холестатическим заболеваниям печени. FXR, PXR и конститутивный андростан-рецептор (CAR) могут играть дополнительную роль в детоксикации ЖК и защите от холестаза.

Соединения с глицином и таурином

В желчи желчного пузыря желчные кислоты присутствуют главным образом в виде конъюгатов — парных соединений с глицином и таурином. При конъюгировании холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином образуются, соответственно, гликохолевая, гликохенодезоксихолевая и гликодезоксихолевая кислоты. Продуктом конъюгации желчных кислот с таурином (точнее, с продуктом деградации цистеина — предшественника таурина) являются таурохолевая, таурохенодезоксихолевая и тауродезоксихолевая кислоты.

Конъюгаты с глицином в среднем составляют 75 %, а с таурином — 25 % от общего количества пузырных желчных кислот. Процентное соотношение разновидностей конъюгатов зависит от состава пищи. Преобладание в пищи углеводов вызывает увеличение количества глициновых конъюгатов, белковая пища, наоборот, увеличивает число тауриновых конъюгатов.

Конъюгация желчных кислот обеспечивает их устойчивость в отношении выпадения в осадок при низких значениях рН в желчных протоках и двенадцатиперстной кишке.

В тонкой кишке

Важнейшая роль желчных кислот в пищеварении заключается в том, что с их помощью происходит всасывание целого ряда гидрофобных веществ: холестерина, жирорастворимых витаминов, растительных стероидов. При отсутствии желчных кислот всасывание вышеперечисленных компонентов пищи практически невозможно.

Желчные кислоты — поверхностно-активные вещества. При превышении ими критической концентрации в водном растворе 2 ммоль/л молекулы желчных кислот образуют мицеллы — агрегаты, состоящие из нескольких молекул, ориентированных таким образом, что гидрофильные стороны направлены в воду, а их гидрофобные стороны обращены друг к другу. За счёт образования таких мицелл происходит всасывание гидрофобных компонентов пищи.

Также желчные кислоты защищают холестеролэстеразу от протеолитического воздействия ферментов.

Взаимодействуя с липазой поджелудочной железы, желчные кислоты обеспечивают оптимальное значение кислотности среды (рН = 6), отличающееся от кислотности внутри двенадцатиперстной кишки.

Эмульгированные желчными кислотами компоненты пищи всасываются в верхнем участке тонкой кишки (в первых 100 см), при этом сами желчные кислоты остаются в кишечнике. Основной объём желчных кислот всасывается в кровь позже, главным образом, в подвздошной кишке.

В толстой кишке

В толстой кишке желчные кислоты расщепляются под воздействием ферментов бактерий кишечника (в кишечнике человека обнаружено 8 штаммов таких грамположительных анаэробных лактобактерий), а продукты деградации желчных кислот, около 0,3-0,6 г/сутки, выделяются с калом.

Хенодезоксихолевая кислота при участии 7α-дегидроксилаз превращается в литохолевую. Холевая, в основном, — в дезоксихолевую. Дезоксихолевая всасывается в кишечнике в кровь и участвует в кишечно-печёночной циркуляции наравне с первичными желчными кислотами, а литохолевая, в силу своей плохой растворимости, не реабсорбируется и выводится с калом.

Кишечно-печеночная циркуляция лекарств

Лекарственные средства после всасывания в кишке попадают в печень через воротную вену, где конъюгируются с глюкуроновой кислотой (салициловая кислота), с серной кислотой (деацилированная форма бисакодила) или с другими полярными молекулами.

Гидрофильные конъюгаты проникают из гепатоцитов в желчь посредством транспортных механизмов, возвращаясь обратно в кишку, т. е. выводятся желчью. Гидрофильные продукты конъюгации не проникают через эпителий кишки. Однако

О-глюкурониды расщепляются β-глюкуронидазами бактерий ободочной кишки, а высвобождаемые вещества реабсорбируются. Это повышает кишечно-печеночную циркуляцию, что, очевидно, приводит к захвату лекарственного вещества организмом.

Однако конъюгированные продукты проникают из печеночных клеток не только в желчь, но и в кровь. Глюкурониды с молекулярной массой менее 300 проникают в основном в кровь, в то время как глюкурониды с молекулярной массой более 300 попадают преимущественно в желчь.

Глюкурониды, секретируемые в кровь из печеночных клеток, фильтруются почечными клубочками, но вследствие своей гидрофильности не реабсорбируются как исходное вещество, а экскретируются с мочой.

Из этого следует, что лекарственные средства, участвующие в кишечно-печеночной циркуляции, медленно выводятся из организма. К веществам, участвующим в кишечно-печеночной циркуляции, относятся дигитоксин и НПВС.

Результаты и обсуждение

Установлено, что натощак размеры ЖП у здоровых лиц составили: продольный — 6,5±0,7 см (от 5,8 до 7,1 см), диаметр — 2,5±0,5 см (от 1,7 до3,3 см), но наиболее интегральным и эхоанатомически рациональным была ПлПрС по нашим данным — 12,7±0,4 кв.см. (от 10,1 до 15,8 кв.см.). У 60 больных ХБХ натощак размеры ЖП составили: продольный — 8,6±0,9 см (от 5,5 до 107,2см), диаметр — 3,5±0,7 см (от 1,4 до 5,3 см), ПлПрС — 14,7±0,5 кв.см. (от 11,3 до 29,2 кв.см.). Тенденция (p 0,05). У 54 больных же с ХБХ происходило соответствующее повышение размеров из-за снижения концентрационной функции ЖП: в I день — 12,7±0,7 кв.см, во II день — 15,8±0,9 кв.см (p

Интерес к изучению физиологических свойств желчных кислот (ЖК) принципиально возрос после того, как ЖК были идентифицированы естественными лигандами фарнезоидного X-рецептора / ядерного рецептора ЖК (FXR/BAR или NR1H4). Метаболизм ЖК предопределяет его тесную связь с обменом холестерина. Однако изучение эффектов воздействия на фарнезоидный X-рецептор позволило установить механизмы влияния ЖК не только на энтерогепатическую циркуляцию и функциональную активность гепатоцитов, но и на углеводный и липидный обмен. Открытие ядерных и мембранных рецепторов ЖК позволило по-новому оценить физиологическую целесообразность энтерогепатической циркуляции как одного из механизмов регуляции метаболизма на поступление пищи или голод. Устанавливаются механизмы патогенетического воздействия на гепатобилиарную систему в условиях сахарного диабета, ожирения, дислипидемии. Зачастую это влияние, как и собственно воздействие на синтез первичных ЖК, носит интегративный характер, а иногда и двойственный, что требует регулярного анализа новых данных с целью их последующей интеграции в клиническую практику.

Ключевые слова: желчные кислоты, энтерогепатическая циркуляция, холестерин, фарнезоидный X-рецептор.

Для цитирования: Гриневич В.Б., Сас Е.И. Физиологические эффекты желчных кислот. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;25(2):87-91.

Interest to studying the physiological properties of bile acids has increased after identification of the bile acids by the natural ligands of the farnesoid X receptor / nuclear bile acid receptor (FXR / BAR or NR1H4). Bile acids metabolism is closely connected with the cholesterol exchange. However, the study of effects on the farnesoid X receptor made it possible to establish mechanisms of the influence of bile acids not only on enterohepatic circulation and the functional activity of hepatocytes, but also on carbohydrate and lipid metabolism. The discovery of nuclear and membrane receptors of bile acids allowed a new assessment of the physiological feasibility of enterohepatic circulation as one of the mechanisms of metabolic regulation during meal or hunger. Mechanisms of pathogenetic influence on the hepatobiliary system are established in conditions of diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia. Often this influence, as well as the actual effect on the synthesis of primary bile acids, is integrative, and sometimes also dual, which requires regular analysis of new data for the purpose of their subsequent integration into clinical practice.

Key words: bile acids, enterohepatic circulation, cholesterol, farnesoid X receptor. For citation: Grinevich V.B., Sas E.I. Physiological effects of bile acids // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 2. P. 87–91.

Статья посвящена физиологическим эффектам желчных кислот. Описаны эффекты воздействия на фарнезоидный X-рецептор, механизмы влияния желчных кислот на энтерогепатическую циркуляцию, функциональную активность гепатоцитов и на углеводный и липидный обмен.

Частые вопросы о желчных кислотах при беременности в 3 триместре

Вопрос: Почему именно в третьем триместре часто повышаются желчные кислоты?
Ответ: Основная причина — гормональные изменения (высокий уровень эстрогена и прогестерона), которые замедляют отток желчи из печени, что приводит к холестазу.

Вопрос: Каковы основные симптомы повышения желчных кислот у беременной?
Ответ: Главный симптом — интенсивный кожный зуд, особенно на ладонях и стопах, усиливающийся ночью. Может наблюдаться темная моча, светлый стул, реже — желтуха, тошнота, усталость.

Вопрос: Опасно ли это состояние для будущего ребенка?
Ответ: Да, внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) связан с рисками для плода: преждевременные роды, мекониальная аспирация, дистресс плода и, в тяжелых случаях, мертворождение.

Вопрос: Как диагностируют повышение желчных кислот?
Ответ: Диагноз ставится на основе анализа крови на общие желчные кислоты (холевую и хенодезоксихолевую). Уровень выше 10 мкмоль/л считается пограничным, а выше 40 мкмоль/л — показанием для активного ведения беременности.

Вопрос: Какое лечение назначают при холестазе беременных?
Ответ: Основной препарат — урсодезоксихолевая кислота (Урсосан, Урсофальк). Она снижает уровень токсичных кислот, улучшает отток желчи и уменьшает зуд. Также могут назначать гепатопротекторы, антигистаминные (от зуда) и витамин К.

Вопрос: Нужно ли придерживаться специальной диеты?
Ответ: Да, рекомендуется щадящая диета: исключение жирного, жареного, острого, копченостей, яиц, орехов, шоколада, кофе. Показаны дробное питание, употребление овощей, нежирного мяса, рыбы, кисломолочных продуктов.

Вопрос: Как часто нужно наблюдаться у врача при таком диагнозе?
Ответ: Наблюдение становится очень частым: контроль уровня кислот 1-2 раза в неделю, регулярные КТГ (с 32-34 недель), УЗИ плода с допплерометрией для оценки его состояния и кровотока.

Вопрос: Влияет ли это состояние на способ родоразрешения?
Ответ: Часто да. При высоких и плохо контролируемых уровнях кислот рекомендуется досрочное родоразрешение на 36-38 неделе беременности для снижения риска для плода.

Вопрос: Проходит ли холестаз после родов?
Ответ: В подавляющем большинстве случаев — да. Уровень желчных кислот обычно нормализуется в течение первых нескольких недель после родов, а зуд исчезает через 1-2 дня.

Вопрос: Повышается ли риск холестаза при следующей беременности?
Ответ: Риск рецидива очень высок и составляет 45-90%. Поэтому при планировании следующей беременности и с ее наступлением необходимо сразу поставить в известность врача и начать профилактический мониторинг.

Памятка для будущей мамы: контроль желчных кислот в 3 триместре

1. При появлении любого кожного зуда, особенно на ладонях и стопах, немедленно сообщите об этом своему акушеру-гинекологу.
2. Сдайте биохимический анализ крови на общие желчные кислоты и печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) по направлению врача.
3. При подтверждении диагноза ВХБ строго соблюдайте все назначения врача, особенно прием урсодезоксихолевой кислоты.
4. Перейдите на рекомендованную щадящую диету, исключив тяжелые для печени продукты.
5. Пейте достаточное количество чистой воды.
6. Регулярно (часто 1-2 раза в неделю) контролируйте уровень желчных кислот в динамике.
7. Начиная с 32-34 недель беременности, регулярно проходите кардиотокографию (КТГ) для оценки состояния плода.
8. Согласуйте с врачом план наблюдения за беременностью, включая частоту УЗИ с допплерометрией.
9. Обсудите с врачом возможные сроки и методы родоразрешения, так как часто требуется плановое досрочное родоразрешение.
10. После родов обязательно сдайте контрольный анализ крови, чтобы убедиться в нормализации показателей.
11. Сообщите врачу о перенесенном ВХБ при планировании следующих беременностей.